摘 要：
将细胞衰老(senescence，又称replicative sene-scence)[1]与癌前病变及恶性肿瘤联系在一起逐渐形成新的思维模式，探讨细胞癌变机制与衰老过程的关系，会对肿瘤学的研究带来很多有趣的启示。
肿瘤是一种典型的与年龄相关的疾病，多在老年人发生。细胞分裂达到一定限度时，就进入衰老阶段[2]。肿瘤与衰老在形成过程中似乎是一个此长彼消、相互排斥的关系，细胞的衰老又可能成为其形成肿瘤的天然屏障。很多肿瘤抑制因子保护机体不发生恶性肿瘤。一些机制保护基因组不被破坏或突变，另一些机制通过凋亡和细胞衰老过程来消除和阻止潜在肿瘤细胞的增殖。已有充足的证据提示，体内发生凋亡或细胞自杀可以抑制肿瘤形成。然而，细胞衰老阻止细胞分裂并抑制肿瘤的证据也越来越多了。近期发表在Nature、Science和Cell上的几篇文章及评论，通过不同实验得出相似的结论，即机体内的细胞衰老是一种重要的抗肿瘤防卫机制，衰老反应是一种避免细胞发生肿瘤转化的安全控制机制[3]。
人们已经发现了几个与衰老相关的标志物，其中有：稳定生长停止(stable growth arrest)[4]、p16INK4a 的异质性诱导(heterogeneous induction of p16INK4a)[4]、衰老相关b半乳糖苷酶的活性(senescence-associated b-galactosidase)[1]、p15INK4b(也称为CDKN2B)[5]、Dec1(BHLHB2)[5]、DcR2(TNFRSF10D)[5]、H3K9(组蛋白H3的第9位赖氨酸)甲基化[6]和HP1g(表示衰老相关异染色质灶形成senescence-associated heterochromatin foci)[7]等。
对于肿瘤相关衰老的机制，众说纷纭，有很多因素参与此过程，其中最为广泛接受的是两种相互交叉的信号传导途径：即ARF-p53和p16INK4a-RB通路[8~9]。至于端粒相关机制[9]、致癌基因引发的衰老(oncogene-induced senescence)[10]、应激或异常信号诱导的衰老(stress or aberrant signaling-induced senescence)[11]，都可归入这两条通路。细胞衰老现象最早是在培养细胞的研究中发现的。近来一些科学家对机体中细胞衰老的研究取得了重要进展。
Collado等指出[5]，应用小鼠模型诱导Ras基因(K-rasV12)的致瘤性表达，可引起多发肺腺瘤(癌前病变)，其中，有些肺腺瘤会进展为恶性的腺癌; 在腺瘤细胞中明显表达p16、p15、Dec1、DcR2，以及HP1g几个衰老特异性标志物，但在腺癌中基本不表达。激活的癌基因至少在老鼠体内诱导衰老应答, 然而少数细胞变种突破了衰老防线，进展为完全的恶性细胞。
应用Pten肿瘤抑制因子失活的小鼠前列腺模型，Chen等[12]观察到类似的结果，即癌前病变或非致死性肿瘤可表达衰老标志物，而恶性肿瘤却不表达。在培养的细胞中以及机体内，p53限制Pten缺乏细胞的生长和恶性演进是通过诱导细胞衰老来实现的。这一点与人前列腺癌非常相似，即早期人的前列腺癌仍可表达衰老标志物，而晚期恶性阶段则不表达。
Michaloglou等[4]通过检测良性黑色素病变(痣)来探讨人肿瘤演进中细胞衰老的作用，大多数的痣细胞表达BRAF的致瘤性表型，而BRAF是Ras的下游传递因子。当突变的BRAF在培养的人黑色素细胞和成纤维细胞中表达时，引起瞬时的突然增殖，继而衰老相关b半乳糖苷酶表达和p16表达升高。在人皮肤标本中，痣中的黑色素细胞也表达衰老标志物b半乳糖苷酶。有趣的是，痣中p16表达是异质的，它的剔除对衰老是无效应的，而且端粒的破坏也不明显，提示一些细胞的衰老是不依赖端粒或p16的其他机制来完成的。致癌基因引起的衰老可能是人体阻止癌前病变发展的生理机制。
在造血细胞表达致瘤性Ras(Em-N-Ras)的小鼠模型研究中，观察到Suv39h1(一种组蛋白甲基转移酶)缺乏能显著加速致死性肿瘤的发展[6]。Suv39h1被认为是促进了衰老细胞中促生长基因的异染色质沉默。这种沉默引起淋巴细胞对致瘤性Ras的衰老应答。Em-N-Ras小鼠的淋巴瘤经化疗后可发生衰老，但是这不能发生在Suv39h1缺乏的肿瘤中。
上述有关肿瘤发生机制的研究，提示了某些衰老标志物只在癌前病变中存在，而在相应的恶性肿瘤中却很少表达，细胞衰老机制在抑制肿瘤发生中起重要作用。同时，衰老过程在分子通道上是异质的：在不同的细胞类型，针对不同的致癌因子需要不同的衰老通路来调控[13]。然而它们常常要出现与衰老相关的异染色质灶，并可伴有异染色质相关组蛋白修饰即H3K9的甲基化，或异染色质蛋白HP1g的高表达[5~6]，启发研究者进一步探讨，局灶性异染色质形成引起特异基因沉默可能为衰老发生的重要途径。
尽管上述研究已表明体内的细胞衰老是一种重要的抗肿瘤防卫机制，然而，也有报道衰老成纤维细胞能分泌一些基质金属蛋白酶类、炎性细胞因子、上皮生长因子等，从而破坏组织的完整性并可能刺激临近的癌前病变细胞增殖。衰老的成纤维细胞与转化了的上皮细胞混合培养时，可刺激这些上皮细胞增殖，形成肿瘤[9,14~15]。衰老细胞的长期存在是否会促进癌前病变发展为恶性肿瘤，值得深入探讨和关注。将活体组织标本用于衰老与癌前病变的观察，是上述研究的一个重要特点，充分显示出基础与临床研究相结合在生命科学研究中的重要性。
癌前病变(premalignant)是病理学家用于描述病变的形态学的名称，是指一类具有细胞不典型性(cellular atypia)和分化异常(disturbed differentiation)的上皮内细胞增生性病变，从癌前病变(良性)发展成癌(恶性)是一个缓慢的过程，大约需要10~30年。人们至今还不清楚为什么表现出相同病理形态的癌前病变，有的可以发生癌变，而有的可长期稳定，甚至消退？上述研究发现的抗肿瘤防卫机制——机体内细胞衰老，显然对癌前病变的转归具有重要影响。然而，人们还需要进一步研究体内细胞衰老防卫机制失调，是如何导致癌前病变恶化的。早期发现和早期诊断对肿瘤的防治极为重要，寻找癌前病变的标志物一直是研究的热点。上述研究表明，衰老途径与癌前病变的进程很可能存在着同步性，那么衰老的标志物是否可以作为癌前病变的标志物，从而使人们对癌前病变的认识从原有的形态学判别提高到分子病理学水平。这对于早期发现和控制癌前病变，乃至预防恶性肿瘤的发生均具有重要的战略意义。
[参 考 文 献]
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