摘 要：
现代医药产业是一项重要的高新技术产业，对国家的经济发展和社会进步具有重要的影响。创新药物的研究与开发，集中体现了生命科学和生物技术领域前沿的新成就和新突破，是新世纪科技和经济国际竞争的战略制高点之一[1]。针对严重影响我国人民身体健康的重大疾病，研究优良创新药物，对实现我国人口与健康领域的国家目标具有重要意义；现代医药产业的发展将成为推动我国21世纪经济发展的支柱产业和新的增长点。然而，当前我国药物研究与医药产业面临的形势与挑战十分严峻，“中国人21世纪吃什么药”的问题尚未真正解决。在创新药物研究开发的过程中，基础和应用基础研究的实力和水平是决定创新药物研究能力的关键因素。基础研究薄弱，缺乏创新性的发现，是我国当前药物研究依赖仿制、受制于人的根本原因。因此，充分利用国际生命科学的最新发展，特别是功能基因组研究的最新成果，开展创新药物的基础和应用基础研究，建立高水平的创新药物研究体系，提高药物创新能力，是我国面临的一项十分迫切的国家需求。
21世纪初，人类基因组研究测序任务顺利完成，标志着基因组研究将从测序转向功能研究的新阶段。从大量的基因测序结果中寻找和发现新基因，深入研究其功能及应用，是生命科学面临的新目标和新任务。我国不失时机地部署和开展基于基因(组)功能的创新药物研究，将与基因组研究的成果上下承接，并将推进其进一步的发展与深化。
1 国内外研究现状和发展趋势
1.1 国际发展趋势
20世纪下半叶以来，生命科学和生物技术的研究成果成为最激动人心的科学成就之一。这些领域日新月异的发展，推动药物研究与医药产业进入了一个革命性变革的新时代。人类基因组计划的完成以及后续功能基因组、结构基因组和蛋白质组计划的实施，深刻地改变了药物研究开发的思路和策略，形成了新药研究的新模式——从基因功能到药物。在科技发展的推动下，国际上创新药物研究的发展趋势呈现出两个显著的特点：一是生命科学前沿技术，如功能基因组、蛋白质组和生物信息学等与药物研究紧密结合，以发现和验证新型药物靶点作为主要目标，取得了显著的进展；二是理论和结构生物学、计算机和信息科学等一些新兴学科越来越多地参与到新药的发现和前期研究中，使新药研究的面貌发生了巨大的变化，出现了一些新的研究领域和具有重要应用价值的新技术，对创新药物的研究与开发产生深远的影响。
高通量筛选、分子模拟、药物设计方法和各种生物技术在药物研究中的应用，大大加快了药物研究工作的速度。采用这些新技术，Novartis的科学家在20世纪80年代后期，以融合基因Bcr-Abl的表达产物——酪氨酸激酶为靶标，开发了对慢性骨髓白血病有较好疗效的新药Gleevec (STI571)[2]。洛克菲勒大学科研人员又以STI571与Bcr-Abl酪氨酸激酶复合物的晶体结构为基础进行了新一轮的药物设计和筛选，获得了活性更高的先导化合物，并克服了STI571易产生抗药性的缺陷。美国Millennium医药公司的一个研究小组利用芯片技术研究患者对抗高血压药物的敏感性，在1 000多个高血压相关基因中发现血管紧张素转换酶2 (ACE-2)为药敏的主要调控蛋白，并在模建三维结构的基础上设计了新的ACE-2抑制剂，仅用不到两年的时间就将其投入I期临床试验[3]。
上述技术上的进展不仅加速了“重磅炸弹”式药物的发现(例如治疗高血脂症药物HMG-CoA还原酶抑制剂和抗炎药物环氧酶-2抑制剂等)，而且也拓展了药物研究的范围，针对一些原先缺乏治疗手段的疾病(如自身免疫系统疾病、神经退行性疾病、生殖系统疾病等)开发出了一些疗效较好的药物。药物研究新模式的出现也大大加强了人类应对急性传染病爆发的能力。2003年，SARS流行期间，美国、欧洲和中国的科学家以很快的速度确定了冠状病毒为SARS致病原，测定了其基因组，在此基础上开展了相关的病原学、诊断试剂、疫苗和药物研究，取得了重要成果[4~8]。
然而，新药研究领域目前仍面临许多严峻的挑战，寻找治疗多基因疾病(如肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病等)和抗病毒感染(如艾滋病、肝炎等)的有效药物至今仍很困难。一个重要原因是基因的功能及其调控远比人们起初设想的要复杂得多。大多数疾病是由多种基因共同影响的结果；人体内存在着基因网络复杂的动态调控机制。因此，针对单个分子靶点的新药研究思路和高通量筛选技术，难以全面、完整地反映化合物与疾病的相关性。药物研究必须调整策略，从针对单个基因转变为针对多个基因(或基因调控网络)，必须深入研究基因(靶点)之间的作用与联系，考虑信号转导通路和功能系统的调控。很显然，创新药物研究的这种新的策略，完全符合人类基因组、蛋白质组等生命科学领域当前发展的方向，必然将会带动这些领域新技术的发展和应用，其研究结果也必然将对生命科学进一步的发展作出重要贡献。
最近发展起来的系统生物学(Systems Biology)概念为发现多基因和病毒感染等复杂疾病的治疗药物提供了新的思路和方向，使得人们关注于疾病相关基因调控通路和网络水平上研究药物的作用机理、代谢途径和潜在毒性等，也使在细胞水平全面评价活性化合物的成药性(druggability)成为可能[9~12]。高内涵筛选(high content screening, HCS)方法的创立是这一新兴研究领域近年来最重大的技术发展[13~14]。所谓高内涵筛选是指在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛样品对细胞生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的影响，从单一实验中获取大量相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。从技术层面而言，高内涵筛选是一种应用高分辨率的荧光数码影像系统，在细胞水平上实现检测指标的多元化和功能化的筛选技术，旨在获得被筛样品对细胞产生的多维立体和实时快速的生物效应信息。高内涵筛选克服了以往药物发现的“串行”研究方法(即化合物筛选醪揭┬а兰郛急性毒性评价娴牧俅睬把芯慨临床研究)效率低、速度慢的弱点以及高通量筛选(high throughput screening, HTS)成功率低的缺陷，使研究人员可以在新药研究的早期阶段就获得活性化合物对细胞的多重效应的详细数据，包括细胞毒性、代谢调节和对其他靶点的非特异性作用等，从而可显著提高发现先导化合物的速率，增加药物后期开发的成功率。目前，高内涵筛选技术已经引起了国际大制药公司的高度重视，全球已有约60家新药研究机构启动了这一领域的研究项目。应用高内涵筛选技术，宾夕法尼亚大学的科学家发现了在细胞凋亡等信号转导途径中起重要作用的双特异性磷酸酯酶抑制剂。另有资料表明，这一技术用于筛选G蛋白偶联受体拮抗剂也获得了较好的结果。国外业界人士认为，如果说高通量自动化DNA测序技术对顺利完成人类基因组计划的贡献是革命性的，那么高内涵筛选在当今药物发现中将起到同样的关键作用。因此，高内涵筛选代表着创新药物研究技术发展的必然趋势。
随着基因组研究的不断深入和多种新技术的应用，针对肿瘤、神经退行性疾病、代谢障碍性疾病和重要病毒性传染病的创新药物研究有了重要而迅速的发展，在研究思路、研究方向和研究技术上呈现出许多新的趋势，正酝酿着新的重要突破。
恶性肿瘤是威胁我国人民生命健康的重大疾病。蛋白酪氨酸激酶信号转导异常是多种类型肿瘤细胞区别于相应正常细胞的关键特征之一。已知导致肿瘤发生发展的癌基因约50%的表达产物具有酪氨酸激酶活性。目前，至少已有近60种分属20个家族的受体型蛋白酪氨酸激酶被鉴定。这些酪氨酸激酶具有较高的序列同源性和结构保守性，但它们的催化调控途径有较大的区别。受体型蛋白酪氨酸激酶激活后主要经三条共用通路转导其信号，即Ras/MAPK通路、PI-3K/AKT通路和JAK/STAT通路，但各通路之间及与其他信号系统之间的关系及相互影响尚不清楚，亟需深入研究。基于这一调节通路的新型抗肿瘤药物发现是21世纪上半叶最有希望取得突破性进展的领域。截至目前，已有10余种蛋白酪氨酸激酶抑制剂和抗体已进入I~III期临床试验阶段，个别药物已经上市，并取得了令人鼓舞的疗效[15~16]。
随着当今世界人口老龄化日益严重，神经退行性疾病的发病率日趋增高，造成了巨大的社会负担和经济负担。60岁以上人口中，老年痴呆症患者的比例高达6%~10%，总数达数千万人。防治早老性痴呆药物的研究是跨国制药企业和众多科研机构攻关的重点。目前该领域的国际发展趋势已从过去对单一靶点(如特定基因/蛋白或单系统)的研究向多系统和复杂通路的平行分析方向发展，包括采用基因组、蛋白质组和生物芯片等技术开展早老性痴呆发病机理及药物作用靶点的研究，取得了重要的进展[17]。
近年来，随着我国人民生活水平的不断提高，代谢性疾病(如糖尿病和肥胖症等)的发病率显著上升(预计到2010年我国的糖尿病患者将达到5 000万)。目前，国内外开发的糖尿病治疗药物均是针对单一药物作用靶点的，虽取得了一定疗效，但都伴有不同程度的毒副作用。由于糖尿病与多靶点基因缺陷有关，发病机理较为复杂，根据其网络通路失调的主要特征——胰岛素抵抗，寻找可改善胰岛素信号转导功能的新型化合物是糖尿病治疗药物研究的一个重要方向[18~19]。
在所有传染病中，病毒性传染疾病占了60%以上。全球每年死于各类传染病的人数占总死亡人数的1/3，其中3/4死于病毒感染。我国乙型肝炎和丙型肝炎患者数量巨大，艾滋病的传播尚未得到有效的控制。目前，国外抗病毒小分子药物研发主要方向包括：(1)利用病毒复制过程中病毒基因组所需的关键性酶作为靶点筛选新药；(2)寻找和发现病毒新受体，合成其抑制剂，干扰病毒颗粒与宿主细胞的融合及穿透细胞膜侵入宿主细胞的过程；(3)以病毒颗粒的表面抗原为靶点，合成新的抑制剂。此外，基于干扰素信号转导通路(JAK/STAT)研究治疗肝炎新药和以病毒感染过程的多重受体进行多靶点平行筛选的工作也取得了初步成果。
随着功能基因组学和蛋白质组学研究的不断深入，在阐明疾病相关基因性状的基础上，根据其调控途径和网络进行药物研究的新模式，已成为现阶段国际创新药物开发的重要发展方向。
1.2 国内研究现状和水平
1998~2003年，我国实施了首批“973”项目——重要疾病创新药物先导化合物结构的发现和优化的研究工作。该项目在国内首次系统化、规模化地运用基因重组、异体表达和细胞转染等技术，构建了一批新颖的分子和细胞水平的高通量筛选模型，建立了我国自主进行新药发现研究的新药筛选体系和技术平台。项目还建立和发展了计算机辅助药物发现和设计、组合化学、天然产物微量高效分离、鉴定和活性测试集成系统等一批现代新药研究的基本技术平台。通过研究，发现了一批针对重大疾病的先导化合物和候选药物，其中一些已进入临床前和临床研究，展示出令人鼓舞的发展前景。与此同时，项目还在药物作用机理的基础研究方面，取得了国际先进水平的研究成果。项目的研究工作在国际高水平的学术刊物上发表论文数百篇，申请专利80多项。这标志着我国以生物大分子靶点为龙头的创新药物研究已有了良好的开端和基础，基本构建起了我国现代化创新药物研究的学科领域框架和技术平台体系。
与此同时，通过实施首批“973”项目——疾病基因组学理论和技术体系的建立等一系列基因组研究重大科技项目，在短短几年内，在疾病相关基因和若干病原体基因组研究方面产生了一批具有国际影响的研究成果，如克隆了一些重要疾病(如白血病、肝癌等)的疾病相关基因；独立完成了表皮葡萄球菌和钩端螺旋体的基因组测序工作；建立了从基因组测序到功能基因组和结构基因组研究的技术体系。可以说，在功能基因组学研究方面，我国正迎头赶上国际发展潮流。充分利用我国和世界各国基因组研究的进展，开展后续的基因功能—疾病—药物调控的研究，是当前我国生命科学面临的新课题。
这些研究结果和技术积累为开展基于基因功能的创新药物研究奠定了良好的基础。
2 当前创新药物研究面临的关键科学问题
2.1 先导化合物的成药性
一个合格的新药必须满足药效、安全性、代谢动力学性质等多方面的严格要求，任何一方面达不到要求，均会导致研究的失败。用传统方法大约筛选数以万计的化合物才能发现较好的先导化合物，但这样发现的先导化合物在后续的临床前和临床研究阶段，往往因为药物安全性和代谢动力学性质的缺陷而遭淘汰。统计数据表明，临床前研究的化合物中仅有大约1/10能进入临床研究，而进入临床研究的化合物中仅有大约1/5能够进入市场，安全性和药物代谢动力学性质不合要求是药物淘汰的重要原因。目前，国内外在新药发现阶段采用的研究技术和模型系统，主要是针对化合物对靶标作用的活性(即药效)，尚未能在药物研究早期充分考虑药代动力学性质及药物安全性等方面的要求，使得所发现的先导化合物在后续研究阶段的成功率不高。药物研究的费用和时间主要用于临床前和临床研究阶段，新药研究在后期研究阶段遭到失败将大大增加新药研究的代价和风险。因此，提高先导化合物的成药性，是新药研究当前面临的一个突出问题。应当积极发展基于疾病相关基因调控途径或网络的药物研究模式，建立在药物先导化合物发现阶段早期预测和评价药物的药效、药代动力学性质和安全性等，以提高药物后期开发的成功率。
2.2 药物筛选的高效性
目前的药物筛选方法存在着明显的缺陷，即输出信息主要为抑制或激活靶标的活性，而得不到影响化合物药效的其他信息。高内涵筛选(HCS) 是近年来发展起来的新的筛选模式，可望有效地解决上述问题。所谓HCS是指在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛样品对细胞形态、生长、分化、迁移、凋亡及信号转导等多个环节的影响，在单一实验中获取大量相关信息，确定被测样品的多重生物活性。HCS的基础是大规模细胞生物学(large scale cell biology)和高分辨率的荧光数码影像技术，生物信息学、高性能计算、数理统计分析方法和最近发展的系统生物学方法在其中发挥了重要作用。HCS通过提高筛选的内涵来提高获得先导化合物的成功率，但目前其筛选的通量尚嫌不足。发展HTS和HCS相结合的方法，提高先导化合物发现的效率，是需要解决的另一个关键问题。
2.3 药物作用的特异性和选择性(specificity and se- lectivity)
基因组计划和功能基因组计划，为药物研究提供了许多候选靶标，其中大多数是蛋白质。从结构和功能来看，每一个蛋白靶标属于一类家族，有许多同源蛋白或亚型。如果化合物的特异性差，除作用于靶标蛋白外，还会作用于其他蛋白质，这往往是药物产生毒副作用的主要原因之一。因此，如何提高药物对靶标的选择性，发现与靶标蛋白特异性结合的化合物，是创新药物研究需要解决的又一个关键问题。为此，要在大规模蛋白质表达、纯化的基础上，建立集群式高通量筛选方法(如蛋白质芯片)，针对属于同一靶标蛋白家族的多种蛋白开展化合物筛选，观察和评价活性化合物的选择性；同时，进一步完善已有高通量虚拟筛选方法，发展针对多个蛋白质结构的虚拟筛选技术，在先导化合物设计时充分考虑化合物的选择性。
3 基于基因功能的创新药物研究内容和技术途径
3.1 技术途径
在疾病相关基因功能研究的基础上，运用图1所示的策略开展新药发现与设计研究。
如图1中蓝色箭头所示的技术路线1，根据基因功能研究的结果，研究疾病相关基因调控通路或网络。针对基因调控通路或网络，应用虚拟和实验高通量/高内涵筛选(HTS/HCS)技术平台，设计、合成化合物(化合物库)，并进行HTS/HCS筛选，获得候选化合物。进而运用化学基因组学和系统生物学方法，研究候选化合物对基因调控网络功能的影响，进行新一轮化合物的设计、合成和筛选。如图1中红色箭头所示的技术路线2，运用化学基因组学和系统生物学方法获得已有药物、特别是疗效确切的活性化合物所调控的基因通路或网络，再用技术路线1相同的方法发现新的药物。技术路线2也可用于比较新发现药物与现有药物所调控基因网络或通路的差异，以获得提高药效、降低毒性的线索。
3.2 主要研究内容
3.2.1 基于疾病相关基因调控通路(或网络)的新药研究技术平台的建立 为了开展“从基因功能到药物”的创新研究，需要建立一系列新的方法和技术，以满足研究化合物对基因功能调控通路的影响和作用的需求。
为此，要研究和建立基于系统生物学思想的计算机高通量药物发现技术平台，包括：(1)进一步发展高通量蛋白质三维结构模建方法，完善蛋白质－小分子相互作用虚拟筛选方法；(2)在此基础上重点发展针对多重蛋白质靶标的虚拟筛选技术，提高设计活性化合物的准确率和选择性；(3)建立药物调控基因途径和网络的计算方法，发展基于疾病相关基因调控通路或网络的虚拟筛选方法，为创新药物研究提供药物设计平台；(4)发展新的ADME/T(药代动力学性质和药物毒性)预测方法(专家系统)，建立和完善药代动力学研究的体外(酶和细胞水平)测试模型和早期评价技术；(5)根据所研究疾病的靶标蛋白质家族及其调控通路或网络，表达相关蛋白质，建立基于蛋白质芯片和细胞水平的集群式高通量筛选方法；(6)运用分子和细胞生物学手段，通过系统化克隆、基因转染和表达相关分子靶点，建立细胞水平的高内涵药物筛选实验技术平台，提高发现药物先导化合物的速度和先导化合物的成药性。
3.2.2 基于基因功能的创新药物研究 近年来，肿瘤、神经系统退行性疾病、糖尿病和重要的病毒性传染病的研究有了重要进展，突出表现在对这些疾病相关基因的功能及其调控通路有了比较深入的了解，开辟了新的研究方向，为发现新一代的优良药物提供了实现突破的机遇。
要根据肿瘤、神经退行性疾病(如帕金森氏症、老年痴呆症)、2型糖尿病以及重要病毒性传染病的疾病相关基因功能调控通路(或网络)，综合应用针对多重蛋白靶标的计算机虚拟筛选方法和高通量(HTS)与高内涵(HCS)相结合的实验筛选系统，并与药物化学(包括手性和高通量合成)、药理学、生物信息学、药代动力学性质和药物毒性预测(ADME/T)等研究紧密结合，获得高选择性和特异性、高效低毒的小分子药物先导化合物或候选药物。
在抗肿瘤药物研究方面，要根据蛋白酪氨酸激酶在细胞增殖、生长、分化、定向运动及凋亡等关键过程中的信号传导途径或网络，构建系列蛋白酪氨酸激酶(主要为受体型)分子和细胞模型，研究酪氨酸激酶抑制剂对其信号转导通路内部，以及与其他信号体系(如G蛋白偶联受体信号)之间的相互关系和相互影响，研究受体型酪氨酸激酶的个性化信号转导通路以及特定调控基因表达等关键科学问题，以进一步阐明抑制剂的特异性及其与抗肿瘤效应的关系，发现新型抗肿瘤先导化合物。 同时要建立基于RNA三维结构的小分子药物设计方法，以我国自主发现的与肿瘤发生和转移相关的基因1A6为对象，以其功能结构域(domain)为靶点，进行小分子、siRNA和反义寡聚核苷酸的设计、合成和活性评价，获得抗肿瘤先导化合物。
在2型糖尿病治疗药物研究方面，要针对导致胰岛素抵抗的主要因素，发现增强胰岛素信号转导功能的化合物。要根据糖尿病相关基因调控途径(或网络)以及与其相关的药物毒副作用网络和代谢途径，建立新型抗糖尿病药物虚拟和实验的HTS/HCS筛选模型，发现新一代抗糖尿病药物先导化合物。
在神经退行性疾病的新药研究方面，要针对帕金森氏症(PD) 和老年痴呆症(阿尔采末病，AD)的相关基因调控通路，开展先导化合物的研究。最近的研究进展表明，一些基因蛋白产物的异常表达与PD 的多巴胺能神经损伤密切相关。a-轴突核蛋白是一个小分子轴突前蛋白，能引起帕金森氏病。另一种Parkin蛋白能拮抗a-轴突核蛋白的毒性，保护神经细胞，但变异的Parkin蛋白则会与a-轴突蛋白一起加剧对多巴胺能神经元的毒性损害。线粒体复合酶I(complex I)被抑制，可引起a-轴突核蛋白的凝聚，造成多巴胺能神经元死亡，也是PD发生的重要原因。此外，腺苷A2A受体在脑纹状体中细小神经元有高表达，与多巴胺能神经元变性以及拟多巴胺能神经出现的副反应有密切的关系。根据a-轴突核蛋白和腺苷A2A受体调控通路的关键靶标，寻找抑制神经元凋亡与修复多巴胺能神经损伤的小分子神经营养物质，可为研制新一代治疗PD药物奠定基础。Ab的产生及沉积是老年痴呆症(阿尔采末症)发生的重要原因之一，APP代谢和t蛋白过量磷酸化等因素与这一过程密切相关。要深入研究有效中药和天然产物对APP代谢和t蛋白磷酸化通路的影响，建立调控关键靶标的HTS筛选模型以及基于调控通路(或网络)的HCS筛选模型；建立转基因AD动物模型；设计、合成和筛选化合物，获得新一代治疗AD的先导化合物，进行药物开发深入研究。
在抗病毒药物研发方面，以病毒感染宿主细胞途径和增殖循环过程中的重要蛋白(如HIV融合蛋白gp41和HBV壳体核心蛋白capsids)为关键靶标，建立基于蛋白－蛋白和蛋白－细胞相互作用的药物设计方法和筛选方法，建立分子水平的HTS筛选模型和细胞水平的HCS筛选模型，发现抗艾滋病和乙型肝炎药物先导化合物。
4 前景展望
人类基因组计划的完成和后续功能基因组计划的实施，标志着以基因功能研究促进新药发现的时代已经来临。它促进了系统生物学思想的发展，推动了高内涵筛选等重要技术手段的出现，催生了基于疾病相关基因通路和调控网络的药物研究新模式的形成。功能基因组学、蛋白质组学、高性能计算、信息科学和分子设计等新兴技术在新药研究中的应用，其中包括最近发展的高内涵筛选等新方法，为创新药物研究实现从功能基因组到新药的技术突破提供了重大机遇。紧紧抓住这一历史性机遇，精心选择切入点，整合优势队伍，打破学科界限，就有可能取得重要突破，取得一批重要的创新性成果，为我国自主创新药物研究开发赶上国际先进水平奠定坚实的基础。
[参 考 文 献]
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