摘 要： 原发性肝癌是人类健康的大敌，因为癌症是数一数二的人口死亡原因，而肝癌则是第三位癌症杀手，在我国更高居第二位，我国每年死于肝癌者达20万~30万人。我从38岁起就从事肝癌临床研究，至今已有37载。归纳起来，有喜有忧：喜者，临床上肝癌已由“不治之症”变为“部分可治之症”，我和我的集体也因此得到一些奖励和荣誉；忧者，就人群而言，肝癌还远未被攻克。“征途坎坷，曙光在望”这是此时此刻我的真实感受。“科学回忆”栏目要我写一下这个过程，希望对后来人有参考价值，因为要攻克肝癌毕竟要靠年轻学者。
1 半生——也许没有虚度
我今年75岁，37年刚好是我的半生。在37年间，我(应该说是我们——复旦大学肝癌研究所的集体)主要做了两件半事。第一件就是小肝癌研究，第二件是不能切除肝癌的缩小后切除，第三件只做了一半——肝癌转移复发的研究。1971年一位外国学者收集全球1905~1970年间生存五年以上的肝癌病人，结果只找到45人。肝癌是不治之症完全符合历史事实。而复旦大学肝癌研究所(我所)至2003年底已有805位肝癌病人生存五年以上。住院的肝癌病人过去五年生存率不到5%，如今已提高到40%左右。导致这个提高的主要原因是“小肝癌的研究及其延伸”。简言之，肝癌得到早期发现和“早期切除”的多了，而小肝癌切除的五年生存率比大肝癌切除者要高一倍，达到60%左右。此外，复发的肝癌由于可在症状出现前早期发现并加以“再切除”，使肝癌切除后的五年生存率又进一步提高10%左右。再者，小肝癌研究的原理同样适用于部分不能切除的大肝癌，通过综合治疗使不能切除的大肝癌缩小，再加以“二期切除”，这种二期切除病人的五年生存率竟和小肝癌切除者一样好。但不论“早期切除”、“再切除”或“二期切除”都有转移复发的问题，不解决这个问题，肝癌的生存率就难以进一步提高。这就是为什么我们在20世纪90年代将研究方向转到“肝癌转移复发的研究”。
30多年的努力，使我国肝癌研究的国际地位得到提高。记得1978年秋，我作为中国代表团10人之一，飞行34小时，从北半球到南半球，从东半球到西半球，经历了季节和昼夜的颠倒，到达阿根庭出席第12届国际癌症大会。这是四年一度全世界最大的癌症大会。但没有想到，我的论文竟被排在最后一天的下午，而且只能讲五分钟。当时我国肝癌研究在国际学术界的不受重视，由此可见一斑。我不得不采取主动参加讨论的方式，力求将我们小肝癌研究的成果加以表达。这个“挤进去”的发言，受到意想不到的重视。三年后，我成为由现代肝病学奠基人Hans Popper主持的国际肝癌会议的主席团成员，第一次坐到最高层次国际学术会议的主席台上。1990年第15届和1994年第16届国际癌症大会，我成为肝癌会的共同主席和主席。至今已有80多个国际会议邀我作大会演讲。从“挤进去”到“请过去”，反映我国肝癌研究的国际地位发生了戏剧性的变化，这主要是我国走自己的道路和改革开放的结果。1985年，我主编出版了英文版《亚临床肝癌》一书，由Springer出版发行。这是世界上第一本叙述小肝癌的专著，Hans Popper在为此书写的前言中指出：“亚临床肝癌这一新概念，是人类认识和治疗肝癌的巨大进展”。1985年，我们获得国家科技进步奖一等奖。两年后，作为全国14名中青年科学家之一，我有幸受到邓小平等的接见。1994年，我被选为中国工程院医药卫生工程学部首批院士。
2 童年——艰辛使我终生受用
在肝癌临床研究上所取得的进步，可以追溯到我的童年。1930年12月26日我出生在广州。父亲是第一次世界大战期间留美的，在宾州大学读经济；母亲是助产士。我六岁前的记忆是美好的。但很快就进入战争年代。全家七口迁到澳门，我在小学穿的鞋子，脚趾是露在外面的，中饭通常是一个小山芋。有两件事印象深刻，一是每晨上学，经过澳门镜湖医院的后门，总有几车饿死的尸体运走，因为没有肉，远看就像一堆柴板；另一件是连葡萄牙的小孩也敢欺负中国的大人。“落后挨打”这个真理已深深地刻在心里。抗日战争胜利，父亲带着家人满怀希望乘船迁到上海。到达外滩时，灰蒙蒙的天空已经预示着艰难的未来。马路上有两个字最大，一是酱油店的“酱”字，一是当铺的“当”字。这正是旧中国“经济落后”和“民不聊生”的写照。希望很快变成失望。父亲开始还能在中学教英语，但在新中国成立前夕就失业了，一个留美“学人”，不得不设摊卖豆。
1946年刚到上海，我就考取育才中学，没有钱乘电车，上学和放学都得各走一个多小时。1948年高中毕业，正是兵荒马乱，父亲失业。原先父亲希望我读医的美梦破灭了，只好到一家外汇经纪人办事处打杂，白天帮着做外汇交易，写好合同送去，一个早上要在上海外滩走上五六个来回，人家说我走路快，也许是那时练就的；下午做帐，晚上用打字机打下来；星期天替老板收房租；挨骂是常事。青少年时代的坎坷，倒给我带来一些终生受用的东西：我认识到什么都来之不易，直到现在，便条都是用背面用过的纸来写；由于经历了不少艰难，尽管身体瘦弱，但意志还比较坚强；从小就受到各方面的欺负，慢慢也培育了奋发图强的精神；我读小学时吃的饭是自己用油灯煮的，很多杂活我都会做，从小就不求人，也没人可求，什么都要自力更生，艰苦奋斗；打字和英语，也在那时打下了基础。总之，国家富强是最大的大事。
1949年，新中国成立，我才得以报考大学。我考取上海第一医学院(即后来的上海医科大学，现在的复旦大学上海医学院)。哥哥做事，挑起家庭重担，让我安心攻读。我深感读大学来之不易，所以勤奋学习，不敢松懈。1954年大学毕业，我暗自下决心要努力做一名好医生。我加倍学习，白天通过繁重的临床工作学习，薪水除部分给家用外，多数都用于订杂志和买书。有空就到图书馆看书，从临床到基础，从西医到中医。30岁出头，我就写成一本30万字名为《发展中的现代医学》的书。惜因“文化大革命”，书稿在上海科技出版社躺了15年，后来要我修改后出版，那时我已近50岁，已挑起肝癌研究的重任，既无时间又无胆量去把整个医学的发展再浏览一遍。但这本没有出版的书，仍使我终生受用。从事肝癌研究后，我所以感到有必要搞一些相关基础研究，应该说是源出于此。20世纪90年代，我仍有勇气接受国家自然科学基金委员会要我主持编写《临床医学基础研究战略研讨》，也是因为有了那个基础。
3 基本功——做学问的基础
基本功有软硬两方面，硬的方面，如医学理论与技能；软的方面，如学风、思维和方法等。两者相辅相成，但后者更为重要。“严谨、求实、团结、创新”是“上医精神”的高度概括，其中“严谨与求实”对治学尤为重要。上海医科大学毕业后，我一直在附属中山医院从事外科工作。记得我毕业不久写的第一篇论文，由于我从小就比较认真细致，对第一篇论文，当然是一改再改，自认为是很不错的论文。我有幸请沈克非教授(我国外科创始人之一)审阅，过了不久论文就退回给我。我简直不敢相信自己的眼睛，全文用红笔密密麻麻地改得面目全非，几乎没有一句是完全对的。有的地方我用了“大概”、“可能”之类的表述，他批道：“这不是科学论文的用语”；有时我作了些延伸，他批道：“缺乏事实根据”等等。说实话，当时我是难以接收的，但几十年后的今天，我感到收益最大的就是沈克非教授给我指出的“严谨”和“求实”两点。他的言传身教也变成我指导研究生的重要榜样。就拿写论文而言，对研究生应从最基本的做起，循序渐进：国外文献的全文翻译(以了解其能否正确理解)，国外文献作中文摘要(了解其能否抓住重点和概括能力)，写文献综述(了解其分析与综合能力)，写中文论文(了解其能否将文献进展与自己的研究结果加以结合对比，从而得出自己的结论)，写英文论文(进一步了解其英语写作水平)，参与书中某章节的撰写(了解其能否将文献进展与自己的研究成果结合在一起)，等等。我则在每一个阶段都认真地、逐字逐句地改，删去所有可有可无的字和句，核对其百分比和是否等于100%，改正其拼错的字母，指出其逻辑方面和不够规范的问题，等等。现在我指导的博士生，大多都能在毕业前后在国外SCI收录的杂志刊出第一作者论文，有三位博士生的论文被评为全国优秀博士论文。
变革和创新同样是做学问所不能或缺者。1957年起，我参加血管外科研究达10年之久，师从崔之义、冯友贤教授，我不仅有机会做了几百条狗的血管外科实验，而且崔之义教授用纺绸(真丝)来制人造血管这个“创新”深深影响了我。当时国外是用人造纤维来做人造血管，这种血管和人体组织的粘合较差，而真丝人造血管则粘合较好，有一条真丝人造血管移植的狗10年后死去时，移植的血管仍通畅。1962年起，我开展了显微血管外科的实验研究，有了这个基础，加上已故杨东岳教授的新思路，1965年，我们完成了国际首例游离足趾再造拇指的创举，惜因“文化大革命”而中断。
做学问还要注重积累自己和他人(文献)的资料。那时血管外科的临床和实验档案，长时间被誉为全院最好的科技档案。我从医后，已积累数以万计的文献卡片资料。小肝癌研究的临床资料也同样完整无缺。
从事科研还要有一定的组织能力，现代科研绝非一人所能完成，学科带头人要发挥所有人的积极性。记得在我从事血管外科工作期间，院领导要我部分脱产搞医院行政，当时很想不通。但我38岁那一年我所以能独立领导一个研究组(后来升格为研究室和研究所)，并从事长达37年的研究，如果没有行政的锻炼，也是难以想象的。
4 需要——使我意外改行
我全身心从事血管外科工作的10年期间，基本复习了血管外科的国内外文献，进行了几百条狗的动物实验，因有显微血管外科的基础，在陈中伟断臂再植成功后不久，我们也取得了断拇指再植成功，加上游离足趾再造拇指的成功，应该说血管外科工作已初见成效。1968年，我参与了一次对晚期肝癌病人的抢救。童年的经历，加上由于新中国的成立才让我有机会读上大学，逐渐产生了埋头工作报效祖国的心愿，并养成对什么任务都认真去做的习惯。1968年，我爱人到贵州医疗队去一年，我儿子才八岁，就靠我一人照料。他颈上挂一条钥匙，口袋放几张饭票，到吃饭时就到手术室门外等我，等不到，只好自己去吃饭；吃完饭再等我回家睡觉，等不到，只好自己回家去。那一年，刚好周恩来总理发出了攻克癌症的号召，当时的工宣队要我承担这个任务，我经过痛苦的思考，想到这是人民的需要，毅然接受了这一全新的任务。改行搞肝癌研究，这意味着一切又得从头做起。整整花了五年，白天干临床，晚上到图书馆重新看文献直到闭馆，然后抽时间作国内肝癌临床病例分析，再到肝癌高发现场去工作。37年过去，我对家庭仍感内疚，但没有懊悔当时的决定。相反，客观需要往往是前进的动力。
5 死亡——促我搏肝癌终生
1968年，我投入肝癌临床工作的情景，可用一句话来概括：“病人走进来，抬出去”。那时肝癌是癌中之王，五年生存率不到3%。病房里每天都有病人死去。短短几年功夫，直接和间接经我手死去的肝癌病人就有几百人。那是“文化大革”命期间，医生早上要打扫厕所，给病人打针发药，然后查病房开刀，晚上病人死亡还要推尸体。记得一个晚上，五分钟内有两位病人死去，我用一部推车推两具尸体。作为医生，死人之事是不时遇到的，但短时间内死去这么多病人则不是一般医生所能遇到的。要知道，这些病人生前大多都是带病工作的好同志。我和我的同事思想上产生了极大的矛盾，可以说没有人愿意在这个病房工作，因为劳累倒是次要的，重要的是所有的努力都徒劳无功。但正是“死亡”促使我下决心斗癌王终生，因为这个任务毕竟需要有人去做。
6 革新——肝癌早诊早治的关键
我从事肝癌临床研究头五年，尽管医护人员都废寝忘食，但死人仍每天不断，长此下去总不是个办法。杨秉辉教授和我总结了全国21个医院的资料，发现到医院来看病的肝癌病人，一年生存率只有14%，因为晚期病人占到54%，所以唯一有效的手术切除只占6%。因此，早期发现、早期诊断和早期治疗便成为关键。我们通过几项临床革新实现了这个目标，即：通过对“甲胎蛋白的动态分析”诊断还没有症状的肝癌；对合并肝硬化的小肝癌，以“局部切除代替肝叶切除”；以及“对亚临床期复发采取再切除”。这几条现已人所共知，但在20世纪70年代这些都是违反教科书原则的。
肝癌实现早期诊断谈何容易。因为等病人感到不适来就医，肿瘤通常已有苹果大小，半数已届晚期。恰好那时前苏联科学家发现了甲胎蛋白与肝癌有关，我国的基础科学家又把它引入国内。但国外未能证明验血中甲胎蛋白有早期发现和早期诊断价值。我们在20世纪70年代初带领医疗科研队到江苏省启东县肝癌高发现场去工作，发现不伴有谷丙转氨酶异常的甲胎蛋白升高到一定程度，后来多数被证实为肝癌。那时没有超声显象，更没有CT和磁共振成像(MRI)。因此，诊断没有症状的肝癌，不是去检查病人，而是根据几次验血的结果进行分析，然后通过手术去验证，最后证明这个办法可在症状出现前6~12个月诊断出肝癌，这时的肝癌一般只有枣子大小。这种诊断方法当时在世界上还没有。实现肝癌的早期诊断，不仅要靠新技术，靠随访和手术验证，还要更新诊断观念，过去教科书的诊断是靠病人有“四大症状和核素扫描有占位性病变”，如果等这些出现，早期就变成晚期。
早期诊断只解决问题的一半，对小肝癌应采取什么方法来治疗呢？作肝叶切除已经证明是肝癌最好的治疗方法，但我国肝癌病人绝大多数合并肝硬化，如果对小肝癌也采取肝叶切除，癌固然被切除，但病人却要冒极大的手术风险。因为在切除小肝癌的同时还将切除大量有功能的肝组织，病人难免死于肝功能障碍。我们大胆改变了过去肝癌手术治疗的公认准则，提出有肝硬化时用局部切除代替肝叶切除。这项革新使多数小肝癌病人得到手术切除的机会，手术风险(手术死亡率)比肝叶切除降低90%，而且局部切除的长期疗效不仅没有降低，相反还有所提高。我们获得了一条过去书本上从未见到的生存率曲线，小肝癌切除后五年生存率达60%左右，而大肝癌切除，即使现在，一年生存率也仅30%左右。谈到这项改革，又得提一下沈克非教授，他的特点是熟读外科经典“克氏(Christopher)外科学”，领会其原则，并结合实际灵活应用，即“既掌握原则，又灵活应用”。外科医生常需当机立断，如没有掌握原则的本领，就难以当机立断；但没有根据原则灵活应用的本领，决断就难以正确。切除是肝癌最好的治疗方法，只要可能，应力争切除，这是“原则”；但我国肝癌大多有肝硬化，如按教科书所说作肝叶切除，对小肝癌而言，则切除的除肝癌外还有大量有功能的肝组织，我们根据具体情况，改用局部切除以代替肝叶切除，结果既切除了癌，又保存了有功能的肝组织，这就是“灵活”。针对小肝癌切除后仍有很高的复发率。那时有些单位因遇到复发将“早期切除”否定了。那时我们想，甲胎蛋白既然能诊断还没有症状的小肝癌，理应也能诊断有没有症状的复发。由于病人术后每两个月都复查甲胎蛋白，后来果然发现，没有症状的复发同样可以通过甲胎蛋白随访来发现。但我们又面临另一个问题，教科书认为，肝癌一旦复发转移，手术属禁忌。我们分析，因为效果差，所以过去对有症状的复发不主张手术，而现在能发现没有症状的复发，手术效果理应和小肝癌切除效果一样好。实践果然证实“再切除”可延长病人的生存期，甚至使病人获得另一次根治的机会。这项改革，使小肝癌切除后五年生存率又提高了10%左右，而这是用其他疗法所达不到的。我们更新了对肝癌自然病程的看法。过去认为肝癌病人一般只能生存3~5月，我们通过对亚临床肝癌的随访研究，证明肝癌也有一个相对长的发生、发展阶段，即肝癌的自然病程至少为两年。这个认识的更新，大大消除了过去对肝癌治疗的消极悲观态度。
上述改革说明，教科书的东西不可不信，但也不可尽信。在新的条件下，有时“正确”会变成“错误”，而“错误”则可能变成“正确”，这就是辩证法。
7 延伸——为更多病人服务
经过10年奋战，对小肝癌有了办法，大家都感到欣慰。但占病人多数的不能手术切除的大肝癌是否就没有办法呢？第二个10年我们决心对大肝癌开展攻势。小肝癌切除的成果是否可能应用到大肝癌上呢？通常的思维是小肝癌可以长成大肝癌，很少会想大肝癌也可能变成小肝癌。但从辨证法的角度，小可变大，大也可变小。这样，关键之一是如何使大肝癌变小。但多少年来只看到极少数肝癌能变小，说明老路走不通，得要想新办法。过去单打一不能使肿瘤缩小，如果综合几种办法是否会好些？如果再加上新的办法是否会更好？真知只有通过实践去获得。病人不能做试验，1979年，我借赴美受奖的机会，带回那时国内还没有的裸小鼠，建立了裸鼠人肝癌模型，再用这个模型作实验性治疗，果然发现多种疗法的合用明显好于单用，肿瘤不仅缩小，有的还完全消失，出现了“1+1+1>3”的怪现象。为了探索新疗法，我们不知天高地厚地开展了“肝癌导向治疗”研究。这项研究得到国家“六五”、“七五”和“八五”攻关的资助，投入了十几位研究生，开展相关的应用基础研究，终于找到几种可供临床试用的东西。果然，导向治疗的加入，使综合治疗的效果更好。问题又来了，肿瘤缩小后要不要切除？很快答案就有了，因为即使加上导向治疗的综合治疗，多未能将肿瘤完全杀死，肿瘤缩小后不久又重新长大。至此，我们终于提出了“不能切除肝癌的缩小后切除”的命题。但问题并未到此为止，原先大的肿瘤缩小后切除的效果好不好？我们又不得不等待长期随访结果。意想不到的是，其远期结果竟和小肝癌切除的效果一样好，我们因此又拿到一项国家科技进步奖。
经过20年奋战，终于使病房气氛明显改观，多数病人“走进来，又走出去(治愈或好转)”。
8 转移——新的战斗在前头
正在我们庆贺来之不易的小小胜利的时候，我们医院的院长林贵教授突然得了小肝癌。我们全力以赴，自认为作了相当满意的手术切除。但病理报告像一盆冷水泼来：“癌周围的血管内充满了癌栓”。果然一年多又复发，我们按小肝癌研究的经验作了再切除，一年后复发再次出现。林贵教授是我国介入治疗的创始人之一，他将国外带来的细小导管都用到自己身上，但前后三年仍被夺去了生命。这件事对我震动很大，它说明“早期发现、早期诊断、早期切除”虽大幅度提高了疗效，但没有彻底解决问题。癌的生物学特性仍然是不可越逾的障碍，这也是为什么我们小肝癌切除的五年生存率始终徘徊在60%左右，再也没有进一步提高。这是因为即使小肝癌作“根治性”切除，五年内仍有约半数病人出现复发转移；大肝癌切除的复发率更高；即使作“再切除”，同样有很高的复发率；缩小后切除也不例外。我苦苦思索了一年，终于非常痛苦地放弃已从事13年的导向治疗研究，从1993年开始，将整个研究所的研究方向转到“肝癌转移复发的研究”上来。
于是一切又得从头开始。这个命题主要是解决两大问题，一是怎样降低复发率，二是如何预测转移复发。前者虽有现成的，如术后肝动脉化疗栓塞等，但效果并不理想，还得找新的。后者过去只有诊断指标，没有预测指标，也要自己找。一切都得自己做，正像要喝茶，得自己种茶树，自己挖井，自己烧水，才能泡茶。第一步还是建立国内外都没有的人肝癌转移模型，我们花了10年的时间，终于建成一个转移潜能逐级递增的人肝癌转移模型体系。用这个模型筛选了20几种新的办法，都有一些效果，但大多数都不能上临床，如基因治疗，需经批准。最后我们发现临床常用的干扰素有用，于是设计了“临床随机对照试验”，经过长达5年的随访，终于证实干扰素可推迟复发而提高生存率。至于预测指标，我们先从单基因入手，将国外报道过的对其他实体瘤转移复发有一定预测作用的指标在肝癌重复一遍，发现了一个很有意义的结果，就是小肝癌的生物学特性比大肝癌略好一点，但差别不大，说明即使小肝癌也同样面临“癌生物学特性”的问题，这就可以解析为什么林贵教授小肝癌手术疗效不好的根本原因。除此以外，没有发现对肝癌特异的预测指标，而且所有的指标都没有达到成为临床常规的要求。看来肝癌转移可能与多基因改变有关，我们不得不从事我们不熟悉的多基因研究(基因组和蛋白质组技术)。我们和美国国立癌症研究所合作，发现了一个有趣的结果，即与肝癌转移有关的基因至少有百余个，而且这些基因的改变是发生在原发瘤阶段。这又进一步解析了治疗林 贵教授，其疗效不佳的原因。但是随着研究的深入，呈现在我们面前的是越来越复杂的图像。例如，癌转移相关的基因可从癌细胞找，但不同的转移表型可出现不同的相关基因；癌转移相关基因还可从肿瘤血管内皮去找；转移不仅与癌细胞有关，还与细胞外微环境有关；等等。本文主旨不是陈述研究结果，而是探讨科研思维。总之，客观事物是“复杂”“多变”的，而且“变是永无止境的”，转移也不例外。不能期望能简单找到一个或若干个基因(或蛋白)就能预测所有肝癌的转移复发。我以为，对某一特定肝癌亚型达到70%左右的预测准确性就不错了。
9 希望——寄托在年轻一代
搏肝癌37载，完成两件半事，转移复发的研究还没有拿到国家奖，最多只能算半件。此时此刻我的基本认识是：“病人需求是动力，辨证思维是关键，科学研究是根本”。
攻克肝癌仍任重道远，我将寄希望在年轻学者。今天我特别高兴看到由钦伦秀教授主编的《肿瘤的分子诊断与预测》一书的出版。钦教授曾经是我的博士研究生，现还不到40岁，在繁忙外科临床之余，能出版这本近百万字的专著，实属难能可贵。这本书的主题是当前癌症研究中最热门的领域之一，所参考的文献又是最新的。从这本书的写作人员(年轻博士/硕士)可以看到年轻一代思路敏捷，有第一线实践经验，一定能在攻克肝癌方面作出贡献。
