蛋白质作为生命功能的核心载体，其动态构象变化与疾病机制、药物作用等关键生物过程密切相关。自1958年首例蛋白质晶体结构解析以来，冷冻电镜、核磁共振与X-ray等技术已将结构生物学推进至原子分辨率时代。然而，生理条件下的蛋白质始终处于运动状态，国际人类蛋白质组计划(Human Proteome Project, HPP)也揭示超过80%的疾病相关蛋白功能调控存在动态构象依赖，单一静态结构难以全面阐释其功能机制，这驱动了计算模拟技术的创新发展。其中最为人所熟知的研究成果是2018年推出的AlphaFold，一个开放获取的、包含大量高精度蛋白质结构预测数据的数据库，它使得已知蛋白质序列空间结构覆盖率达到了前所未有的扩张。目前AlphaFold预测数据和已知实验得到的蛋白质结构相比有极高的准确度，但在蛋白质动态结构预测领域尚未有所突破。

分子动力学(molecular dynamics, MD)模拟通过数值求解牛顿运动方程，可追踪蛋白质原子级动态轨迹，为揭示变构效应、药物结合等过程提供理论依据，也是目前解析蛋白质动态结构的金标准。随着技术的不断完善，利用分子动力学方法解析蛋白质的动态结构已经成为科研领域较为成熟的方法。但传统MD受限于微秒级时间尺度与经典力场精度，难以捕获功能性慢速构象变化。而以高性能计算机为基础的较长时间MD——如美国Anton系列科学计算与国产MHPC512 (5~10 μs/d)——正逐步突破这一瓶颈，让较长时间的MD模拟成为现实。

本文聚焦人工智能(artificial intelligence, AI)预测、MD模拟与科学计算技术在蛋白质动态结构预测中的进展，探讨三者协同驱动下的蛋白质动态结构解析新范式及其在药物研发中的潜力。

1 人工智能模型在蛋白质结构解析中的进展

20世纪50年代，X射线晶体衍射技术的突破性发展为蛋白质三维结构解析奠定了方法学基础。1958年，John Kendrew与Max Perutz团队首次成功解析肌红蛋白与血红蛋白的空间构象，这项里程碑式成果使其荣获1962年诺贝尔化学奖。此后，核磁共振波谱(nuclear magnetic resonance, NMR)与冷冻电子显微镜(cryogenic electron microscopy, Cryo-EM)等技术的迭代创新，共同构成了现代结构生物学的多模态研究体系。截至当前，全球科研界已累计解析约20万种蛋白质的高精度三维结构。

1972年，美国生物化学家Christian Anfinsen因其关于蛋白质折叠规律的革命性发现被授予诺贝尔化学奖。他通过核糖核酸酶复性实验证实：蛋白质的氨基酸序列本身蕴含其空间折叠的全部信息，无须依赖额外遗传指令。这一理论突破不仅确立了“序列决定结构”的结构生物学基本范式，更开启了长达半个世纪的科学探索——如何仅凭氨基酸序列精确预测蛋白质三维构象。然而，由于蛋白质构象空间的自由度数呈指数级增长(N^3L，其中N为残基数，L为键长变量)，其理论可能的构型组合可达10³⁰⁰量级，这种“维度灾难”使得结构预测长期被视为计算生物学领域的重大挑战。

为系统性评估结构预测技术的有效性，学界于1994年建立了具有里程碑意义的蛋白质结构预测关键评估计划(Critical Assessment of Structure Prediction, CASP)。该计划由Moult和Fidelis等学者发起，采用双盲评估机制：组织者定期发布系列未公开的氨基酸序列，其对应蛋白质结构虽已被实验解析但尚未公开发表；全球研究团队基于序列信息，采用各类计算建模方法(包括同源建模、从头预测等)进行三维结构预测；最终由独立评审委员会通过计算模型与实验解析结构的空间叠合度、局部构象匹配度等指标进行量化评估，构建结构预测技术的客观评价基准。

CASP后来演变为竞赛，旨在加速该领域的发现。然而，直到多年后才取得重大突破。AlphaFold在2018年的CASP横空出世，其可以根据蛋白质的氨基酸序列预测蛋白质的结构，但在当时的预测准确性也不到60分，2020年11月份则突破性地提高到92.4分，成为人工智能深入到生物领域的一大突破。AlphaFold前所未有的准确性和速度使得大规模结构预测数据库得以建立，Deepmind于2021年7月在Nature杂志发表文章称AlphaFold已经预测出了35万种蛋白质结构^[1]，涵盖了98.5%的人类蛋白质组以及20种生物的蛋白质，并开源了它的数据库。AlphaFold使得已知蛋白质序列空间结构覆盖率达到了前所未有的扩张，生物学家能够获得几乎任何蛋白质序列的结构模型，这改变了他们解决研究问题的方式，很大程度上提高了科研人员的工作效率，加速了生物领域创新成果的进展。AlphaFold给蛋白质预测领域打开了新的大门，许多工作基于这个重要的工具得以展开。例如，2024年Monteiro da Silva等^[2]使用AlphaFold2预测了蛋白质构象的相对分布：通过对多序列比对进行子抽样，直接预测了不同蛋白质构象的相对分布；与核磁共振实验进行对比测试，其测试结果正确率超过80%。

在DeepMind发布AlphaFold2突破性成果的同期，美国华盛顿大学David Baker团队^[3]于Science杂志报道了新型深度学习框架RoseTTAFold的研发进展。该模型创新性地构建了三级协同处理通道：第一通道解析氨基酸序列特征，第二通道建模残基间空间几何关系(包括距离与方向角)，第三通道直接作用于三维笛卡尔坐标空间的原子级构象优化。相较于AlphaFold2的双轨架构，其新增的坐标空间优化模块显著强化了序列-结构-空间拓扑的多维度耦合建模能力，使得蛋白质三维结构重建效率达到分钟级运算水平。在CASP14国际评估中，该模型全局拓扑相似性评分(GDT_TS)达到73.2分，虽略低于AlphaFold2的92.4分，但仍超越传统计算方法两个数量级，充分验证了多轨协同神经网络在构象空间搜索中的方法论优势。

2024年3月，David Baker团队^[4]在Science发表的RoseTTAFold All-Atom (RFAA)模型突破了传统蛋白质建模的局限。该创新性框架通过整合氨基酸残基的抽象表示与原子级精度的分子描述，实现了对包含核酸链、金属离子及共价修饰的复杂生物组件的三维建模。在PDB数据库的训练支持下，RFAA展现出与AlphaFold2 (AF2)相当的蛋白质结构预测能力，尤其在柔性骨架小分子对接方面表现突出。值得关注的是，RFAA对共价修饰蛋白质复合物的建模精度达到可应用水平，为药物设计提供了新工具。

同年5月，DeepMind团队^[5]在Nature发布的AlphaFold3标志着结构预测技术的又一里程碑。该模型通过改进算法架构，将预测范围扩展到蛋白质与核酸、配体间的相互作用网络，在药物靶点结合预测中实现了突破性进展。实验数据显示，其预测抗体-抗原结合界面的准确度较前代提升显著，这对免疫机制研究和抗体工程具有重要价值。

目前，已有多个科研机构积极尝试基于深度学习框架，使用蛋白质MD模拟数据训练，生成蛋白质多样构象的新研究范式，解决了传统计算无法克服的难题，取得了一定的成果。例如，2024年德国亥姆霍兹研究中心发布的MISATO数据集^[6]，系统整合了20 000个蛋白质-配体复合物的量子力学修正结构与170 μs分子动力学轨迹。在2024年2月的NeurIPS上，Jaakkola团队^[7]开发了一种基于流的生成模型方法AlphaFlow，用于学习和采样蛋白质的构象景观，该方法基于MD模拟数据库中1 522条蛋白质链生成的13.2 TB的原始数据。2022年12月，西湖大学联合团队开发了ProtMD模型，该模型的训练使用了大量的MD柔性数据^[8]。

基于物理模型的人工智能，在蛋白质动态结构预测领域也有明显的突破。浙江大学团队开发的EquiScore模型通过异构图神经网络，在等变几何空间实现了物理先验与数据驱动的有机融合^[9]。该模型在先导化合物优化阶段的成功率较传统方法提高30%。在构象分布建模方面，ByteDance团队提出的CONFDIFF模型创新性地将玻尔兹曼分布原理与扩散模型结合^[10]。通过物理场引导的生成策略，该模型可高效产生符合热力学规律的蛋白质构象集合。与传统采样方法相比，其构象生成速度提升百倍，且能量分布与实验数据相关性达0.89。复旦大学团队研发的AlphaFolding4D模型创新性地将时间维度引入扩散框架，实现了对蛋白质运动轨迹的连续预测^[11]。该模型可处理长达256个氨基酸、32个时间步长的动力学模拟，对局部柔性运动和全局构象变化的预测精度分别达到0.8Å和2.3Å。通过整合分子动力学先验知识，其预测轨迹与实验观测的时间一致性成分(TIC)相关系数达0.92。

上述人工智能模型大大加速了人类对蛋白质结构的预测能力，是计算生物学近几年最为重要的研究成果，但是像AlphaFold这样的模型也并不能完全模拟蛋白质的真实物理运动。例如，2022年Bioinformatics发表的文章指出，AlphaFold2产生的“折叠轨迹”没有概括真实的蛋白质折叠动力学^[12]。AlphaFold官方也公开表述其存在明显的短板。一方面，AlphaFold只针对蛋白质“静态”结构的预测有较高的准确率，无法预测蛋白质“动态”结构。具体表现为在直接使用靶蛋白与分子对接后，其预测结果可能产生严重偏差。另一方面，供AlphaFold训练的静态蛋白质结构库已无法支撑AI模型的快速发展。其根本原因在于AI算法根本上还是依赖于多年湿实验研究积累的大量的高质量的结构生物学数据供AI算法使用。这些实验解析的结构数据来自X射线衍射、冷冻电镜等方法，均为极低温度下静态的蛋白质结构。而蛋白质的结构本质上是一个动态模型^[13]，而非实验得到的一个静态结果。另一个重要的事实是，当前蛋白质结构数据很大程度上依赖体外表达蛋白的结构解析，缺少部分翻译后修饰的结构数据也对理解真实的蛋白质结构具有误导性。

室温下动态的蛋白质结构可由液态核磁共振光谱得到，但目前数据较少，尚未被AI算法使用。因而，目前的AI方法对于时刻处于变化过程中的蛋白质结构，描绘能力还比较有限。蛋白质的动态结构，是继AlphaFold之后的重大科学问题。目前的瓶颈在于，与现有的结构数据库中大量的蛋白质静态结构数据相比，蛋白质结构的动态数据以及蛋白质与小分子相互作用细节的数据非常缺乏。在现有的蛋白质数据库中，能够用于AI模型训练的氨基酸序列和蛋白质三维结构数据有限且基本已被充分使用，导致生物模型的片面化和局限性。

动态AI模型将比静态AI模型发挥出更大的作用，解决生命科学领域更为重大的问题，比如静态模型无法解决的蛋白质构象分布、构象转化时间和路径、蛋白质-小分子结合/解离的快慢等。基于动态MD仿真模拟的AI模型可引入基于物理的能量函数作为先验知识引导构象采样，而AlphaFold3强烈依赖于多序列比对(MSA)中的进化和协同进化信息，对于找不到太多同源序列的蛋白质(例如抗体、孤儿蛋白、病毒蛋白、复合物等)，AlphaFold3预测的精确度就会大幅度下降。因此，与静态AI模型AlphaFold3相比，动态AI模型将能具有更强的泛化能力。动态AI模型的另一技术特点是，与静态AI模型AlphaFold3相同，两者在可预见的未来不会被AI通用大模型涵盖，因此与当下如火如荼开展的AI通用大模型研发不构成竞争关系，而是并行关系。具体地说，蛋白质科学领域的AI模型因其数据的特殊性、专业性、不易获取性，在可预见的未来不会被纳入AI通用大模型的训练中。因此，蛋白质科学领域的AI模型开发有其重要的意义与价值。此外，相比生命科学其他领域的数据(如细胞实验数据等)，包括MD仿真模拟数据在内的蛋白质相关数据与AI技术天然地更易于结合。而建立海量的蛋白质动态结构MD数据库，对于训练出超越AlphaFold3的蛋白质动态结构预测模型具有至关重要的作用。

2 分子动力学模拟在蛋白质动态结构解析中的应用

蛋白质作为生命功能的核心执行者，其结构与人类多数重大疾病的病理机制密切相关。研究表明，人体内存在超过两万种蛋白质，这些分子不仅是病毒侵染和药物作用的直接靶点，也为疾病机制解析及创新药物研发提供了关键基础。在此背景下，“国际人类蛋白质组计划”(HPP)作为“人类基因组计划”的延续性工程，已成为全球范围内最具影响力的科研项目之一。该计划的核心技术路线依赖于质谱分析、冷冻电镜等实验方法，通过分离并解析蛋白质的三维结构以揭示其生物学功能。借助冷冻电镜等尖端技术，科研人员现已能够获得原子分辨率级别的蛋白质静态三维结构。然而，蛋白质在生理环境中始终处于动态变化状态，单一静态结构难以全面揭示其复杂的生物学功能。尤其对于蛋白质-药物结合、蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction, PPI)等关键生物过程，传统生化实验方法往往存在观测局限性。在此背景下，MD模拟技术展现出独特优势，该计算方法能够动态追踪蛋白质复合物体系中原子尺度的相互作用机制，为理解生命活动分子基础提供全新视角。

MD模拟的核心原理基于经典牛顿力学，通过数值求解系统中各原子的运动方程，从而实现对原子时空轨迹的精确预测。该方法通过迭代计算每个时间步长内原子的受力情况与位移变化，最终构建出系统的动态演化过程。其显著优势在于能够生成包含完整时空信息的轨迹文件，这些文件不仅记录特定时刻的构象状态，更重要的是揭示了蛋白质分子中各个氨基酸残基的连续动态行为。作为一种计算研究方法，MD模拟能够在实验开展前提供关键的分子机制预测，这种“计算先行”策略可显著提高实验研究的针对性和成功率。正因如此，整合计算模拟与实验验证的研究范式已成为当前解析蛋白质构象变化和分子识别过程的方法之一。

从发展历程来看，MD模拟技术的科学应用最早可追溯至1957年Alder和Wainwright对气体系统的开创性研究。到20世纪80年代，该技术成功拓展至蛋白质体系，首次从理论计算层面展现了生物大分子的动态特征，这一突破性进展促使学界重新审视蛋白质动态结构与功能的关系。对于现代生物医学研究而言，深入理解蛋白质的动态行为特征已成为揭示生命活动分子机制、指导理性药物设计的重要理论基础。2006年，研究发现通过靶向从Aβ构象转变MD模拟中提取的Aβ中间结构的C末端β-折叠区域，使用虚拟筛选发现了一种新型抑制剂，可以抑制Aβ纤维化^[14]。2009年，也有研究报道使用分子动力学方法模拟了ATP结合过程的构象转变路径，揭示了ATP结合猿猴病毒大肿瘤抗原的动态过程^[15]。如今，MD模拟不仅可以模拟单个蛋白质，还可以模拟蛋白质与其他生物大分子间的相互作用，如蛋白质-蛋白质、蛋白质-核酸复合物等。

2009年，DE Shaw研究所的单一兵研究员^[16]通过对Abl激酶进行长时间的MD模拟，以原子级别的细节可视化了特征性的构象变化(“DFG翻转”)，这种构象变化在催化活性和非活性构象之间转换；该研究还提出了一个能量模型，预测DFG天冬氨酸的质子化控制着翻转。该研究团队通过实验证明伊马替尼与Abl激酶结合的动力学具有pH依赖性，这种依赖性在DFG天冬氨酸突变后消失。2011年，单一兵研究团队^[17]首次提出Swimming的MD模拟策略，即对蛋白质-小分子体系进行相对较长的无指导MD模拟，Swimming模拟不需要任何关于结合位点位置的先验知识，且不施加额外偏置力，尽可能模拟真实生理条件。其中配体(癌症药物达沙替尼或激酶抑制剂PP1)被初始随机放置在包含一个已知与该配体结合的蛋白质(Src激酶)的盒子内。在几次模拟中，配体正确识别了其目标结合位点，形成了与晶体学确定的结合结构几乎完全相同的复合物。这些模拟轨迹提供了整个结合过程的连续、原子级视角，揭示了持久且值得注意的中间构象，并阐明了水分子的作用。2022年，Mingione等^[18]通过核磁共振光谱化学位移微扰(chemical shift perturbation)的实验方法，证实了单一兵团队于2011年用Swimming的MD模拟寻找到的Src蛋白上的新结合位点G-loop位点为真实的结合位点。

MD模拟在激酶类蛋白调节剂筛选和检测方面被广泛应用。2011年，Cardoso等^[19]使用分子建模工具，分析了由芳香醛和丙二腈设计的曲酸衍生物对酪氨酸酶活性的抑制作用。所有衍生物均显示出与酶活性位点的构象亲和力，以及与螯合铜离子的有利距离，这对酶功能至关重要。通过MD模拟揭示了衍生物和激酶形成的稳定复合物，部分衍生物显示了有利的结合自由能，表明其有成为激酶竞争性抑制剂的潜能。Hernández-Ochoa等^[20]在55种化合物中筛选出5种具有最佳抑制效果的幽门螺杆菌葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(H. pylori glucose-6-phosphate dehydrogenase, HpG6PD)抑制剂，并通过分子动力学的方法，模拟了化合物与HpG6PD的结合方式和结合部位，并合理推测这些化合物可能与NADP+产生竞争性抑制作用。EGFR激酶的小分子抑制剂也有相关文献报道^[21]，研究人员通过MD模拟技术观察到小分子Lapatinib结合在EGFR激酶上与晶体结构一致的结合位点上(两次结合事件分别发生在模拟时间约7 μs与8 μs时)，且结合姿态也与晶体结构一致，这表明了MD模拟确定蛋白质-小分子结合位点与结合姿态的正确性。此外，该研究还发现EGFR激酶的L834R突变(也称为L858R)，通过抑制EGFR的局部无序性促进了EGFR的二聚化，这为EGFR激酶的L834R突变(也称为L858R)的致癌表现与异常高的活性提供了机理解释。

2020年，Yan等^[22]对小分子AZD9291 (奥希替尼)与EGFR激酶(野生型和T790M突变型)的结合进行了若干个10 μs的Swimming模拟，MD模拟生成的蛋白质-小分子复合物结构模型通过实验确定的EGFR/T790M复合物晶体结构得到了证实，这也证明了MD模拟确定蛋白质-小分子结合位点与结合姿态的正确性。同时，该Swimming模拟解释了为什么AZD9291与T790M的亲和力更高：模拟生成的结构模型表明，AZD9291与T790M的结合姿态与其与WT的结合姿态不同，并且AZD9291与T790M中的门控残基(MET 790)发生广泛的相互作用，而不是与WT中的THR 790相互作用。这项工作可能有助于理性设计能够克服AZD9291耐药突变的药物，并且更广泛地表明了使用Swimming模拟来阐明小分子结合姿态的潜力。

蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)是普遍存在的生物分子过程，对几乎所有细胞功能的各个方面都至关重要。识别能够调节特定疾病相关PPI的小分子是一种极具前景的药物发现策略。然而，设计破坏PPI的药物是具有挑战性的，因为在PPI界面上的许多潜在药物结合位点是“隐匿”的：当没有配体占据时，隐匿位点通常是平坦且无特征的，因此在晶体结构中不易识别，只有在配体结合时才会显示出典型小分子结合位点的几何和化学特性。已有文献报道MD在抑制蛋白质互作药物研究中的应用。2022年，单一兵研究团队^[23]进行了四种小分子抑制剂(SP4206和三个SP4206类似物)与白细胞介素2 (IL2)结合的Swimming模拟，未结合任何关于配体结合的先前结构信息。在多次结合事件中，小分子稳定地嵌入到IL2的PPI界面，形成的蛋白质-小分子结合位点和姿势几乎与现有的IL2-SP4206复合物晶体结构中观察到的完全相同。小分子的结合稳定了IL2的结合槽，而当小分子未结合时，该结合槽仅短暂且不完全地出现。此外，自由能微扰(free energy perturbation, FEP)计算成功区分了模拟中发现的IL2-小分子结合的本征和非本征结合姿势，表明结合模拟结合FEP计算可能为识别隐匿结合位点和确定小分子破坏PPI界面设计的结合姿势提供了一种有效工具。

MD模拟对小分子诱导蛋白质变构导致的蛋白质-小分子结合的模拟能力也得到了文献的支持。2023年，来自DE Shaw研究所的Ayaz等^[24]进行了Abl激酶与抗癌药物伊马替尼结合的Swimming模拟。在模拟中伊马替尼首先选择性地与Abl激酶的自抑制构象结合，随后伊马替尼引发了蛋白质的大构象变化，形成与已发表晶体结构非常相似的结合复合物。

MD前瞻性地模拟确定片段在先前未识别的口袋中的结合构象过程也有相关文献的报道。Greisman等^[25]用长时间尺度MD模拟，前瞻性地发现了两个系列的片段在一个重要且具有挑战性的药物靶点——蛋白酪氨酸磷酸酶1b (PTP1b)的变构口袋中的结合构象结果。该模拟可逆地采样了片段结合和解离的过程，发现一个结合口袋未见有片段结合，另一个口袋则采用了非常罕见的构象。该研究团队通过实验的方法验证了上述结果的真实性。

MD模拟广泛应用于G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)与各种药物分子结合过程的揭示。早在2011年，Dror等^[26]利用无偏的MD模拟捕捉了多种药物与两种典型GPCR结合的全过程。尽管模拟过程中并未给予药物任何有关结合位点的“信息”，药物仍需自发“发现”结合口袋，但模拟所得的结合构象与晶体结构中的姿态高度一致，精确至亚埃(subangstrom)级别。该研究团队在2013年的另一篇文章^[27]中通过MD模拟，确定了几种M2毒蕈碱乙酰胆碱受体(M2受体)变构调节剂的结合位点、结合构象及其与受体的特异性相互作用。M2受体是A类GPCR的代表性成员。在模拟过程中，这些调节剂能够自发地与受体结合。这些调节剂能在受体的胞外前庭区域(距离经典的“正构”配体结合位点约15Å)与芳香残基簇形成阳离子-π相互作用。在GPCR的偶联受体人类多巴胺D2受体(D2R)的研究中，Mansoor等^[28]通过MD模拟，在全原子分辨率下研究了内源性激动剂多巴胺、部分激动剂阿立哌唑(aripiprazole)以及拮抗剂舒必利(sulpiride)与D2R结合后的结构决定因素。模拟发现多巴胺结合复合物维持了在TM3、TM5和TM6上的关键相互作用点，从而引发离子锁的部分打开，这是TM6向外移动所必需的。而舒必利的结合方式则破坏了切换开关(toggle switch)，从而全面改变了跨膜螺旋的动态行为，这种动态在另外两种配体中是保守的。

常规MD能够从原子尺度研究体系的热力学和动力学出发，为实验获得的宏观描述提供必要补充；但受限于飞秒级积分步长，难以模拟复杂体系的长期演化。而在生物体系中，受配体相互作用、蛋白质折叠和功能构象转变等动力学过程需要长时的MD模拟，且存在难以跳出局部稳定构象的可能，主要原因是不同低能构象之间存在较高的自由能垒，跨越这些能垒的构象转变过程需要花费毫秒或更长时间。

在过去几十年中，各种增强采样方法通过克服能量势垒扩展了模拟的时间尺度，实现了对体系热力学和动力学的研究，促进了对体系演化过程的深入探索。增强采样算法被广泛用于研究受体-配体相互作用、蛋白质折叠、功能构象转变等。典型的增强采样算法包括温度加速动力学(Temperature Accelerated MD)、元动力学(Metadynamics MD)、副本交换动力学(Replica Exchange MD)、伞形采样(Umbrella Sampling)等。从是否需要特定反应坐标(CV)的角度可将其分为两类，分别适用于不同的系统。

近年来，基于人工智能的预测方法在蛋白质构象发现领域也有非常多的进展，常见方法是通过在深度学习网络中引入分子力场的先验知识以及在MD轨迹数据上训练等方式，使得模型具备从单一结构预测到蛋白质多构象预测的拓展能力，能够快速地产生类似MD轨迹的多构象分布。

MD模拟依赖于经典力场参数化模型与牛顿运动方程的数值求解，其计算资源消耗巨大且存在显著的时间尺度限制(通常局限于微秒量级)。尽管增强采样方法的引入在一定程度上缓解了构象空间采样不足的问题，但在实际应用中仍难以完整捕获蛋白质功能相关的慢速动态过程(如毫秒级结构重排或变构效应)。蛋白质的种类繁多、结构复杂，如果建立完备的蛋白质MD模拟库意味着天文级的计算量，强大的能够实现长时间MD模拟的科学计算机是必不可少的投入。

表 1对预测蛋白质与功能相关新构象的计算方法进行了比较。

3 高性能计算技术在蛋白质动态结构解析中的应用

MD模拟是“观测”蛋白质构象演化并演绎其生理功能的唯一有效的科学手段，短时(纳秒级)的蛋白质分子动力学仿真模拟难以看到真正有意义的生命现象，更不能指导新药设计现实需求；针对重要蛋白质生理现象的观察，都要在微秒乃至毫秒级的仿真模拟以上才有意义。针对蛋白质进行长时间尺度的MD模拟需要机器庞大的计算量和通信量，现有的常规计算很难高效率地完成，这也导致该领域的科技创新工作难以得到真正实施。

微秒级长时动态模拟需要天文量级的计算量、通信量(百万原子体系百微秒仿真计算量需要1 021次算术运算，1 021次非线性运算，1 023 bit邻域内及全局数据通信)，这使得传统计算机需要超长时间(需要数百年乃至上万年)的计算方能完成或是根本无法满足。这需要借助极其强大的算力，可以说科学计算已成为当前人类认识研究蛋白质微观世界动态结构变化的核心工具，也是打开21世纪生命科学奥秘大门的钥匙。事实上，当前以高性能计算为核心的研究方法已逐渐被广泛采用，其推动诸多领域研究范式的演进——由过去传统的“实验发现+理论推演”向“科学计算+实验验证”的方式转变。蛋白质作为生命活动的主要承担者，对于蛋白质的研究，只有从分子乃至原子水平观察到酶催化反应、蛋白质构象变化及折叠等重要的生命活动现象，才能揭露更加深层的生理、病理的本质规律，进而指导医药研发及疾病诊治，最终服务于人类生命健康。

在过去的近二十年间，全球范围内仅有美国的安腾(ANTON)能够高效地完成该领域的任务。2003年美国Anton 1问世，其分子动力学计算性能世界第一(约1 μs/d)，可以提供对蛋白质、细胞膜、核酸和其他分子在原子尺度上的动态模拟。2013年美国又推出了Anton 2，其性能达到10 μs/d，在分子动力学领域其性能较传统科学计算具备4个数量级加速。相比于Anton 2，2022年推出的Anton 3的计算性能再次提升了一个数量级^[29]，在512个节点并行处理下，能够对达100万个原子的大体系，每天进行超过100 μs量级的MD。模拟发展至今，分子动力学已经占美国全部科学计算资源的30%以上，ANTON系列也在全世界垄断了MD模拟领域近二十年，并成功孵化了新药上市公司Relay Therapeutics。依托ANTON的强大性能，借助高性能计算的计算生物学成本更低、速度更快，能够大幅度缩短新药研发的周期及成本，让研发效率得到数倍的提升，进而推动生物医药技术的快速发展。但遗憾的是，ANTON仅面向美国科研人员使用，对全球其他国家科学家严格禁用，长久以来中国的科学家没有机会使用这类强大的工具。

目前我国已经成功研制出100%自主原创的高性能科学计算领域微处理器——MaPU芯片，并基于此款芯片打造了MHPC512科学计算机，其科学计算性能达到了世界一流的水平，在分子动力学领域更是媲美Anton 2，打破了美国在该领域长期以来的绝对垄断地位。首台样机位于上海科技大学，是世界第一台完全可编程的3D科学计算服务器，在该服务器上实测100万原子体系的MD模拟每天可达5~10 μs，达到了国际领先水平，较国内传统科学计算系统快3~4个数量级。目前该机型计算效率对标Anton 2，远远高于世界上其他主流超级计算机的计算效率。MHPC 512科学计算机由512颗基于MaPU架构的MDP 1.0芯片构成，并且这些芯片通过自研的Superlink高速通讯端口相互连接，形成了一个具有六面体通信能力的处理单元网络，并被组织成8×8×8的立方体架构，通过3D并行物理子空间遍历计算和通信机制，使系统跨越处理器形成逻辑上无子空间边界的整体三维物理空间。在MD模拟中，这种物理架构的设计在以下多个方面发挥了关键作用。

(1) 并行计算效率提升。MaPU架构的灵活性和高度可编程性使得MDP芯片能够更高效地执行MD模拟中的计算任务，如力场计算和位置速度更新。立方体架构的并行性能保证了系统在处理这些任务时能够同时进行多个计算，显著提升了整体的并行计算效率。

(2) 通信机制的优越性。通过Superlink高速通讯端口的应用，MDP芯片之间的通信得以迅速而高效地进行。这在MD模拟中特别重要，因为模拟需要在不同处理单元之间频繁地交换信息。六面体通信能力的设计使得系统具备更为灵活的通信方式，有助于优化数据交换和提高整体通信效率。

(3) 三维物理空间的整合。立方体架构和3D并行物理子空间遍历计算机制的应用，使得系统能更好地模拟三维物理空间中的对象相互作用和运动问题。这对于MD模拟来说至关重要，因为系统需要在三维空间内准确模拟粒子的运动和相互作用。

综合而言，MHPC 512为MD模拟提供了高效的计算平台。通过在整体三维物理空间中无缝整合处理单元，系统在三维仿真领域取得了超高的计算效率，为科学计算和仿真领域带来了卓越的性能，为蛋白质动态结构库的构建提供了坚实的算力基础。目前，MHPC512已投入商用，主要用户包括某国家重大任务、上海科技大学、复旦大学、上海交通大学、北京大学、中国科学院大连化学物理研究所等。MHPC512的出世，使得国内具备了独立自主开展大规模蛋白质长时动态仿真模拟的能力。

目前位于我国湖北孝感的长江3D科学计算中心，依托MHPC512整机和自主3D科学计算软件平台，可全面支持分子动力学、量子化学计算、计算流体动力学仿真等各领域的商业化应用，是目前全球最大规模的通用型3D科学计算算力集群。该中心面向学术界和工业界提供病理研发平台、药物研制平台、材料仿真研发平台、计算流体仿真平台的计算服务。中心承接完成的某部委委托的新冠病毒复盘研究国家级重大课题，是中国迄今为止最大的算力课题。长江3D科学计算中心的落地，为我国规模化的蛋白质动态结构模拟提供了有效的算力基础。

在模拟蛋白质动态结构领域，强大的计算资源需要与顶级的研究平台紧密结合。作为“十一五”国家重大科技基础设施，国家蛋白质科学研究(上海)设施(简称“蛋白质设施”)是全球生命科学领域首个综合性的大科学装置，集成性地建设了具有跨尺度和时间分辨能力的蛋白质科学研究体系，是国际一流的蛋白质科学研究中心、蛋白质研究技术与方法创新中心、蛋白质药靶的转化研究中心和蛋白质研究高层次科技人才培养中心，是我国蛋白质科学研究和技术创新基地。

在蛋白质研究领域，“结构决定功能”是主流思想。遗憾的是，蛋白质结构研究仍以静态为主，而蛋白质在人体内是不断运动的，最真实的蛋白质还未呈现在我们的眼前。世界领先的蛋白质结构预测模型——AlphaFold也仅能够实现以90%以上的精度预测蛋白质静态结构。可以说，蛋白质结构研究正由“静态”走向“动态”。

近日，蛋白质设施依托MHPC512整机建立“高性能蛋白质动态计算中心”，计划开展蛋白质动态结构研究，结合蛋白质设施的实验平台进行验证，“干湿结合”为蛋白质关键领域的重要科学问题提供解决方案。依托“高性能蛋白质动态计算中心”，蛋白质设施及多家机构联合发起“人源蛋白动态组学”科学计划，旨在借助MHPC超算，完成人体已知的两万余种蛋白质的动态结构库及其与重要小分子的动态相互作用图谱；“蛋白动态结构库”的构建将积累起海量动态蛋白数据，训练出世界上独一无二的、超越AlphaFold的蛋白质动态结构预测模型。上述高性能计算技术与蛋白质结构研究体系等底层创新，将有助于我国更好地应对全球挑战，保障国家安全稳定。

4 结论与展望

目前，以AlphaFold为代表的人工智能对于蛋白质的静态结构解析已经取得了非常好的效果，但动态结构的预测难以突破的重点在于缺乏足够的蛋白质动态结构数据。未来以分子动力学数据为基础，结合AI的蛋白质动态结构预测将成为该领域的重要趋势，这更加凸显了蛋白质动态结构数据库的重要性。未来的蛋白质研究将依托“AI预测提供初始构象→科学计算MD探索动态景观→实验数据验证关键靶点”的干湿闭环，推动药物研发从“静态靶点”向“动态构象”范式的根本转变。随着国产科学计算的规模化应用，中国有望在动态结构驱动的创新药物研发中占据战略高地。